LAROTRECTINIB 25 mg, gélules, boîte de 1 flacon de 60

LAROTRECTINIB est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d'un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), réfractaires aux traitements standards ou en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Hypersensibilité au larotrectinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des paresthésies, ont été observés chez les patients recevant le larotrectinib (voir rubrique Effets indésirables). Les effets neurologiques sont apparus pour la plupart dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de l'intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par LAROTRECTINIB doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Augmentations des transaminases

Des augmentations des ALAT et ASAT ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib (voir rubrique Effets indésirables). Les augmentations des ALAT et ASAT sont apparues pour la plupart dans les 3 premiers mois du traitement.

Il convient de surveiller la fonction hépatique, y compris les taux d'ALAT et ASAT, avant la première prise, une fois par mois pendant les 3 premiers mois du traitement et périodiquement pendant la suite du traitement, avec des tests plus fréquents chez les patients présentant une augmentation des transaminases. Le traitement par LAROTRECTINIB doit être interrompu temporairement ou définitivement en fonction de l'importance de l'augmentation. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose de LAROTRECTINIB doit être modifiée lors de sa réintroduction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du LAROTRECTINIB a été évaluée chez 208 patients (population globale pour l'analyse de la tolérance) atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées, quel que soit leur statut quant à la fusion NTRK, ayant reçu au moins une dose de LAROTRECTINIB dans l'un des trois essais cliniques, les études 1, 2 (« NAVIGATE ») et 3 (« SCOUT »). La majorité (82 %) des patients adultes (18 ans ou plus) a reçu 100 mg de LAROTRECTINIB deux fois par jour comme dose initiale. Trois doses ont été évaluées chez les patients pédiatriques dont 75 % qui ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (n'excédant pas 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement dans la population globale pour l'analyse de la tolérance a été de 4,1 mois (compris entre : 0,03 et 40,7). À la date de clôture des données, 16 patients avaient atteint plus de 2 ans de traitement. Aucune toxicité cumulée n'a été observée à ce stade chez ces patients.

La population globale analysée pour la tolérance avait un âge médian de 50 ans (compris entre : 0,1 et 82), les patients pédiatriques représentaient 27 % de cette population.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %), par ordre décroissant de fréquence, ont été : fatigue (36 %), sensations vertigineuses (29 %), nausées (28 %), constipation (27 %), augmentation des ALAT (26 %), anémie (26 %), augmentation des ASAT (26 %)  et vomissements (24 %).

Le grade 4 a été le grade le plus élevé observé pour les effets indésirables : diminution du taux de neutrophiles (1 %) et augmentation des ALAT (< 1 %). Le grade 3 a été le grade le plus élevé  observé pour les effets indésirables : anémie, augmentation du poids, fatigue, augmentation des ASAT, sensations vertigineuses, troubles de la marche, paresthésie, nausées, myalgie, diminution du taux de leucocytes, vomissements, constipation et augmentation des phosphatases alcalines sanguines. Les effets indésirables de grade 3 ont tous été observés chez moins de 5 % des patients, à l'exception de l'anémie (10 %).

Chez 2 % des patients, le LAROTRECTINIB a été définitivement arrêté en raison d'événements indésirables considérés comme liés au traitement de l'étude (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entérocutanée, augmentation de la lipase et augmentation de l'amylase).

Effectuer un TEST DE GROSSESSE avant le début du traitement chez la femme en âge de procréer.
SURVEILLANCE du traitement :
- Fonction hépatique, y compris les d'ALAT et ASAT, avant la première prise, une fois par mois pendant les 3 premiers mois du traitement et périodiquement par la suite, avec des tests plus fréquents chez les patients présentant une augmentation des transaminases.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Troubles du système nerveux tels que sensations vertigineuses, difficultés à marcher normalement, picotements, engourdissement ou une sensation de brûlure dans les mains et les pieds.
- Fièvre ou signes ou symptômes d'infection.
- Troubles du foie tels que perte de l'appétit, nausées ou vomissements, ou douleur du côté droit supérieur de l'abdomen, et jaunissement de la peau lié à une altération de la fonction hépatique.

NE PAS ALLAITER pendant le traitement et pendant 3 jours après la dernière prise.
Les femmes en âge de procréer et les hommes en capacité de procréer avec une partenaire qui n'est pas enceinte mais en âge de procréerdoivent utiliser une CONTRACEPTION HAUTEMENT EFFICACE (les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux d'action systémique doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique) pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière prise.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).
NE PAS CONSOMMER de pamplemousses ou de jus de pamplemousses pendant le traitement.
EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericume perforatum).

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du larotrectinib chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Par précaution, l'utilisation de LAROTRECTINIB pendant la grossesse doit être évitée.

Effets d'autres agents sur le larotrectinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP sur le larotrectinib

Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration de LAROTRECTINIB avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP (par ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole ou le pamplemousse) peut augmenter les concentrations plasmatiques du larotrectinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d'une dose unique de 100 mg de LAROTRECTINIB avec l'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP) 200 mg une fois par jour pendant 7 jours, laCmax et l'AUC du larotrectinib sont respectivement 2,8 et 4,3 fois plus élevées.

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d'une dose unique de 100 mg de LAROTRECTINIB avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont respectivement 1,8 et 1,7 fois plus élevées.

Effet des inducteurs du CYP3A et de la P-gp sur le larotrectinib

La co-administration de LAROTRECTINIB avec des inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (par ex. la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine ou le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du larotrectinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d'une dose unique de 100 mg de LAROTRECTINIB avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp) 600 mg deux fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées respectivement de 71 % et 81 %.

Effets du larotrectinib sur d'autres agents

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration de LAROTRECTINIB 100 mg deux fois par jour pendant 10 jours, la Cmax et l'AUC du midazolam par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que le midazolam seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.

Le larotrectinib inhibe faiblement le CYP3A à la fois in vitro et in vivo. Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante des substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (par ex. l'alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par LAROTRECTINIB. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par LAROTRECTINIB, une réduction de la dose des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire en cas d'effets indésirables.

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP2B6

Des études in vitro indiquent que le larotrectinib induit le CYP2B6. La co-administration du larotrectinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. le bupropion, l'éfavirenz) peut modifier leur exposition.

Le traitement par LAROTRECTINIB doit être initié par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La présence d'une fusion NTRK doit être confirmée sur un échantillon tumoral par une technique spécifique et validée avant l'initiation du traitement par LAROTRECTINIB (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Adultes

La dose recommandée de LAROTRECTINIB chez l'adulte est de 100 mg deux fois par jour par voie orale, le traitement étant poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée de LAROTRECTINIB chez le patient pédiatrique (1 mois à 18 ans) est de 100 mg/m2 deux fois par jour par voie orale, n'excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi  jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

 Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue pour la prochaine prise. En cas de vomissements après la prise d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser.

2 ans

Conserver les gélules à température ambiante de 20° C à 25° C ; des excursions de température entre 15° C et 30° C sont autorisées.

Sans objet.

Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n'existe aucun antidote connu à un surdosage par LAROTRECTINIB. Le traitement d'un surdosage par LAROTRECTINIB doit comporter des mesures générales de support.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques

Code ATC : non encore attribué Mécanisme d'action

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur d'autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC  qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d'essais sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de la CI50 comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des concentrations 100 fois plus élevées.

Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive permettant d'activer anormalement les voies de signalisation cellulaires qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion TRK.

Effet pharmacodynamique

Electrocardiogramme

Chez 36 sujets sains adultes recevant des doses uniques comprises entre 100 mg et 900 mg, le LAROTRECTINIB n'a pas entraîné d'allongement de l'espace QT cliniquement pertinent, et aucun rapport entre l'exposition (Cmax) et les modifications de l'espace QT n'a été observé.

Efficacité clinique

Résumé des études

L'efficacité et la tolérance de LAROTRECTINIB ont été évaluées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à simple bras, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (voir tableau 3). Les études étaient en cours au moment de l'autorisation.

Des patients avec ou  sans  une  fusion  NTRK  documentée  ont  pu  participer  aux  études  1  et  3 (« SCOUT »). Les patients inclus dans l'étude 2 (« NAVIGATE ») devaient être atteints d'un cancer avec fusion TRK. Les données d'efficacité sont issues d'une analyse poolée portant sur 3 études et incluant 93 patients atteints d'un cancer avec fusion TRK, qui devaient présenter une tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1, ne pas présenter de tumeur primitive du SNC et avoir reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis de l'investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle que l'amputation d'un membre, une résection faciale ou une intervention entraînant la paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (taux de RO) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés par un comité indépendant d'évaluation des données (IRC) en insu.

Par ailleurs, 9 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une tumeur mesurable à l'inclusion ont été traités dans l'étude 2 (« NAVIGATE ») et l'étude 3 (« SCOUT »). Les patients atteints de tumeurs primitives du SNC avaient tous reçu des traitements anticancéreux antérieurs (chirurgie, radiothérapie et/ou thérapie systémique antérieure). La réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur à l'aide des critères RANO ou RECIST v1.1.

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de LAROTRECTINIB, la concentration maximale (Cmax) du larotrectinib dans le plasma a été atteinte environ 1 heure après la prise. La demi-vie (t½) a été d'environ 3 heures et l'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique par un facteur 1,6. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart type) de la Cmax à l'état d'équilibre et de l'AUC quotidienne chez  l'adulte ont été de 914 ± 445 ng/mL et de 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivement.

Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes et il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP en soit affectée.

Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n'inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations

cliniquement pertinentes et il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs en soit affectée.

Absorption

LAROTRECTINIB est disponible sous forme d'une gélule ou d'une solution buvable.

La biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34 % (compris entre : 32 %-37 %) suite à une prise unique orale de 100 mg. Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36 % plus élevée avec la solution buvable.

Chez les sujets sains ayant reçu LAROTRECTINIB après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35 % moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.

Effet des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib

La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Des études in vitro montrent que dans des volumes de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est  entièrement soluble sur toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib soit sensible à des agents qui modifient le pH.

Distribution

Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 L suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, indiquant une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70 %, indépendamment de la concentration du médicament. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.

Biotransformation

Le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4/5 in vitro. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (19 %) et un O-glucuronide, formé par la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (26 %).

Élimination

La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de LAROTRECTINIB deux fois par jour a été d'environ 3 heures. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib a été d'environ 34 L/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de LAROTRECTINIB.

Excrétion

Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39 % a été récupérée dans les urines. Lorsqu'un micro-traceur IV a été administré en même temps qu'une dose orale de 100 mg de larotrectinib, 35 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 53 % a été récupérée dans les urines. La fraction excrétée dans les urines sous forme inchangée suite à l'administration du micro-traceur IV était de 29 %, indiquant que l'excrétion rénale directe représente 29 % de la clairance totale.

Des sensations vertigineuses susceptibles d'influencer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par LAROTRECTINIB n'a pas d'effet négatif sur eux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Toxicité systémique

Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité.

Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale dose limitante ont été observés chez le singe. Une toxicité sévère (dose hautement toxique chez 10 % des animaux) a été observée chez le rat à des doses correspondant à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Aucune toxicité systémique notable n'a été observée chez le singe à des doses correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Embryotoxicité / tératogénicité

Le larotrectinib n'a pas été tératogène ou embryotoxique suite à des administrations quotidiennes au cours de la période d'organogenèse chez la rate et la lapine gravides à des doses toxiques pour la mère, c.-à-d. des doses correspondant à 32 fois (rate) et 16 fois (lapine) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Gélule.

LAROTRECTINIB 25 mg, gélules

Gélules blanches opaques en gélatine, taille 2 (18 mm de long x 6 mm de large), avec « LOXO » et la mention « LARO 25 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène (PP) à fermeture  de  sécurité  enfant  et  d'une  couche  thermocollée  en   polyéthylène  (PE),  contenant   60 gélules.